以其将兵在外，未敢轻发，而尚可喜乘定国之在湖南，遽发舟师自西江而下，尽复梧州、桂林。定国弃武冈，还据柳州，威望骤减，惧可望之袭其后，益思拓地自固，乃将兵东犯，据有平乐、高、廉诸府。至十二年（一六五五年）春，复为尚可喜所破，走保南宁。而刘文秀亦以是年谋犯岳州，大败于常德，自贵阳还云南。于是定国、文秀两军皆衰，湘、粤告平。而可望独雄视贵阳，益跋扈不可制，擅杀从臣宗室，自设内阁六部，立太庙，制朝仪。桂王自安隆闻之，大惧，密敕封定国晋王、文秀安南王，与相抵制，而召定国兵入卫。可望微闻之，以十三年（一六五六年）春，发兵袭定国于南宁，且遣使谋劫迁桂王，置诸肘腋之下。事未发，而定国已自田州抵安隆，奉桂王入云南，与文秀联合；可望大怒，以十四年（一六五七年）秋，大举攻桂王；与定国、文秀同盟军夹三盆河而阵，诸将皆不直可望，阵而不战；定国悉锐攻其中坚，诸军皆解甲大呼欢迎之，可望反走，率十余人至湖南乞降。时十四年十月也。
贵州之征方可望之未降也，朝廷令经略洪承畴移镇长沙，守湖南；川督李国英驻保宁，守川北；尚可喜等分驻肇广，守两粤；而姑以川东南及云、贵诸省为桂藩君臣苟安之地，不复穷追。及承畴受可望降，尽得敌中内讧状，请乘机大举；朝旨是之，军略复一变，视线集于贵州。于是一军自湖南出其东，承畴及宗室罗托督之；一军自汉中、四川出其北，三桂等督之；一军自广西出其南，都统卓布泰等督之。三道之师并以十五年（一六五八年）春向目的地进发。而李定国既兼并贵州，属马进忠守之，自返云南，坦然以为无患；朝官有进谏者，谓『今内患虽除，外忧方大，而我酣歌漏舟之中，熟寝爇薪之上，能旦夕安耶』！定国愬之桂王，方欲罪言者以取快，而三道败书并至；即承畴等以二月会师常德，四月出沅靖、镇远抵贵阳；广西之师旋历南丹、那地、独山诸川来会，而三桂亦克重庆入遵义，会信郡王铎尼复奉命为安远大将军，总统三道，以九月抵贵州之平越府，遂大会诸道将帅，议令承畴罗托留贵阳理饷，而自督诸军三路入滇。
云南、贵州之平定定国闻贵阳已失，乃苍黄遣诸将分道迎敌，而亲扼北盘江之铁锁桥，以断黔、滇间之大道。寻诸将各败走不相顾，定国亦撤寨西遁；大军毕会于普安，桂王奔永昌。十六年（一六五九年）正月，大军遂由普安入云南省城。二月朔，铎尼复令诸军西进至大理府境。定国发兵扈桂王走腾越，而自伏精兵于怒江西岸之高黎贡山。高黎贡山者，雪山山脉之一支，与怒江相平行，自永昌府城入腾越所必由之道也。定国度大军累胜，当越岭穷追，乃缘径设伏，约俟大军深入后，首尾环攻，必获全胜。大军既渡怒江而西，道不逢一敌，谓定国窜远，稍稍纵兵入；适明臣卢桂生来，泄其计，大军且退且战，仅亡都统以下十余人，丧精卒数千，而伏兵亦死伤略尽。定国退归腾越，闻桂王已西行入缅甸界，亦弃城他去。于是四川、贵州、云南一律荡平，朝廷颁诏宣示中外，而以镇守云南之事在诸吴三桂，铎尼等先后班师。
缅甸与桂藩之关系缅甸在明时，故为云南诸土司之一，领地约当伊腊瓦底（Ｉrrar-waddy)河上中流沿岸。其北别为孟养宣慰司，其东别为孟密宣抚司及木邦宣慰司。木邦东为孟艮土府。嘉靖中，缅酋莽瑞体数侵诸部，朝廷不能讨，自是贡使渐绝。及桂王之困于云南也，群臣或请北走四川、或议南入交址，而黔国公沐天波独谓缅甸粮糗可资，主张西幸。桂王遂以顺治十六年正月，自腾越出铁壁关，进次蛮莫（Bhams)。会莽瑞体曾孙本他格利（Pentagle)王缅，闻桂王至，乃具舟迎王，浮伊腊瓦底河南行，居诸赭硁（Jagaing），与缅都阿瓦（Ava)隔川相对。是时云、贵诸将刘文秀已前死，而李定国及白文选等亦以战败相失，诸从行者皆文吏，无威重，颇为缅人所轻。已而文选入木邦、定国据孟艮，皆治兵谋假道迎跸，缅人不允。顺治十七年，文选乃移书孟艮，求与定国同盟攻缅。定国悉众而西，两军共至锡箔河上，邀击缅兵，大破之。因议乘胜以舟师薄阿瓦，遣人于上流造船，为缅人所烧，而暑疫复作，乃移军摆古（Pegu），以避瘴疠。未几，文选兵溃走锡箔，定国亦引还孟艮。
吴三桂之阴谋云、贵既平，朝廷以桂藩无足为患，议撤兵节饟，不欲复问缅事；而三桂包藏祸心，欲假手本朝兵力尽翦明宗，以绝遗民恢复之忘想，而后营窟滇南，徐养兵马，以俟本朝之隙。遂于顺治十七年（一六六○年）四月，上疏极陈边患，恐吓朝廷，谓：『定国、文选窥我边防，兵到则退藏，兵撤则进扰，此其患在门户。土司反复，惟利是趋，一被扇惑，遍地蜂起，此其患在肘腋。降人革面，尚未革心；永历（桂王年号）在缅，岂无系念，万一入关，若辈生心，此其患在腠理』。因请及时进兵，早收全局。朝廷不虞其有他志，乃命内大臣爱星阿为定西将军，赴滇会剿。明年（一六六一年）八月，大兵十万自腾越出边，严檄缅人，令献桂王自效。时缅人数受定国、文选军之蹂躏，皆不悦其王之纳明遗族，王弟巴