同心剿抚，寇氛少辑，论功受赉。还朝，掌河南道；倏奏时事，词旨恳切，帝多嘉纳。旋迁大理寺丞。顷之，以右佥都御史巡抚福建。初下车，漳南大盗郑芝龙以受抚，官至总兵，倚巢窟跋扈，私招盗五十余人，报肯堂请留标下。肯堂曰：「剿盗，元戎职也。未有朝命而擅受降，不可」！即具疏入告；得严旨，悉论斩。芝龙以此衔之。南都立国，选兵三千入卫，令部将周蕃率之助防江；玺书褒美。时汀、漳间有贼数万，出没剽掠。肯堂剿、抚并用，踰年悉平。
南中亡，芝龙弟鸿逵奉唐王至水口驿，肯堂具启迎；王复以书，言「两京沦没，陵寝暴露，怀枕戈复雠之志而无其地；流离蹈海，几作波臣。惟天南一片土，先生保障以待中兴，高皇在天之灵实式凭之」。书至，乃急约漳浦故尚书黄道周自浙驰至。芝龙意犹豫，而以弟鸿逵所迎，勉就约。秋七月，唐王称制，进兵部尚书。寻改左都御史，掌都察院事。因而陈恢复大计，且言江干之祸，皆由罪辅马士英，又加以弃主而逃；今闻其在浙，法所不赦。以故王登极诏中即发其罪，士英叩关自理七疏，皆不纳。而芝龙力为之请，诏令其恢复杭州始申雪；士英竟不得入，芝龙益恨。旋以曾妃参与政事，具疏谏之；妃恚，王遂疏。时芝龙无意恢复，亦恶肯堂日以亲征进劝，思黜之；用其私人郭必昌代为巡抚，夺其兵。犹以翊戴功，晋太子少师；令总理留务，造器转饷。八月，命监临福京乡试；盖外之也。已而故尚书曾樱至，诏肯堂以冢宰专掌院事，而以铨事属之樱。
丙戌正月，累疏请兵。诏加少保兼户部、工部尚书，总制北征；赐上方剑，专理兵马粮饷，抚镇以下许便宜从事。其实，皆空言尔。孙茂滋方家居，肯堂遣部下汝应元归省之。会吴淞兵起，主之者夏允彝、陈子龙也。应元固雄俊人，即以肯堂命奉茂滋发家助助军；王授应元为御旗牌总兵官。未几兵败，徐孚远浮海来诣，茂滋亦与应元至，为言「吴淞事虽无济，而犹保聚相观望；倘有招者，可一呼集」。遂上水师合战之议，请王亲征由浙东，而已以舟师由海道抵吴淞，招诸军为犄角。阁臣曹学佺力赞之，谓「徼天之幸，在此一举，当乘风疾发」；即捐饷一万速其行。肯堂请以太常卿朱永佑及赵玉成、徐孚远参其军。有周之夔者，故苏州推官，旧与东林有隙。至是，起兵于家，报国甚勇，且熟海道；亦用之。以平海将军周鹤芝将前军、定洋将军辛一根将中军、楼船将军林习将后军；诏晋肯堂大学士。行有日矣，而芝龙密疏止之；密以郭必昌将步卒先发。必昌受命，不出三关一步而令肯堂待命。遂数舟入海，徘徊岛上，逾半载；朝事不复相闻，邮筒亦隔绝。六月，复下督师之命。然军资、器械并饷三万尽为芝龙所取；于是自募得六千人，屯鹭门。是秋七月，闻王亲戎出延平，且幸赣州；方引领望消息，而芝龙蓦引大兵追王，执王去。乃痛哭，誓不欲生。
时所屯地旁为东石，即芝龙居。会鹤芝军至，劝之；以为「封疆之臣，封疆失则死之。今公奉使北伐，非封疆也；不如振旅以为后图」！肯堂因入其军。鹤芝亦以盗起海上，至大将；然其忠顺，非芝龙比。肯堂出师，因欲以先锋用。芝龙将降，以书招鹤芝计事，故以兵来会，而道与肯堂遇，止之；不信。既至，知其降已决，遂与肯堂谋出师，破海口诸城。大兵势盛，鹤芝度不能抗，由闽入浙。有周洪益者，荡湖伯阮骏部将也；劫肯堂于路，踉当入滃州，滃之总兵官黄斌卿留之。斌卿无远略，虽外致隆礼，馆于参将故署；而凡所进言皆弗纳，但谋厚自封殖以偷安海外。鹤芝故与日本国王善，议往乞师，有成约；为斌卿所沮。鹤芝怒入闽，斌卿乃自遣其弟孝卿副安昌王以行；日本以鹤芝不至，师不出。肯堂不得志，栽花种竹，作「寓生居记」以见志；贻书都御史黄宗羲曰：「铜盘之役，仆恶敢后；顾飘梗随流，安假黄鹄之一羽哉」！皆指斌卿之擅命，不肯与诸军协力而思掳弹丸以老也。
无何，张名振等奉鲁监国至，力劝斌卿奉迎；不听。诸军兴问罪师，斌卿战累败，复求肯堂为救；为之上章待罪，请革心事君；名振等不可。斌卿死，监国入舟山，拜东阁大学士；遂虚所居邸以为王宫。时扈从至者太保沈宸荃，以肯堂耆德宿望，让为首揆，自以疾请休。肯堂独相，加大傅。张名振之杀王朝先也，为力解之而不能得；国事尽归名振，肯堂亦不得有所豫。飞书发使，每多所沮；终日咄咄，至愤恨不食。然老成持正，中外倚之。滃之人有将纳女入宫者，闻其尝字人，疏谏之；监国遽却。邸中筑雪交亭，夹一梅、一梨，花开则两头相接。尝叹谓汝应元及门下士苏兆人曰：「此吾止水也」！兆人曰：「公死，兆人必不独生」。尝抚其孙茂滋，顾应元曰：「下官一线之托，其在君乎」！应元曰：「诺」。于是蓦然去，披缁普陀。而兆人始终相从，居二年。
辛卯八月，大兵至；名振奉监国捣吴淞，命肯堂留守。城中兵六千、居民万余，协力坚御。当遣荡湖伯阮骏邀击大洋，风反师熸。大兵直抵城下，安洋将军刘世勋等固守力竭，城陷。先一夕，少保礼部尚书吴钟峦至，与作永诀词；因谓家属曰：「毋为人辱」！比晨，集雪交