辟三陇沙及龙堆，出五船北，到车师界戊己校尉所理高昌，转西与中道合龟兹，为新道。
至后汉永平中，匈奴胁服诸国，共寇河西郡县，今武威、张掖等郡之地。城门昼闭。明帝乃命将北征匈奴，取伊吾卢地，今伊吾县。置宜禾都尉以屯田，遂通西域于阗诸国。西域自绝六十五载，乃复通焉。明年，始复置都护、戊己校尉。及明帝崩，焉耆、龟兹攻没都护陈睦，匈奴、车师围戊己校尉。
章帝不欲疲弊中国以事夷狄，乃迎还戊己校尉，不复遣都护，复罢屯田，匈奴因遣兵守伊吾地。时军司马班超留于阗，绥集诸国。
和帝永元初，窦宪大破匈奴，因遣副校尉阎盘掩击伊吾，破之。三年，班超遂定西域，因以超为都护，居龟兹。复置戊己校尉。于是五十余国悉纳质内属。其条支、安息诸国至于海滨四万里外，皆重译贡献。九年，班超遣掾甘英穷临西海而还，皆前代所不至，莫不备其风土，传其珍怪焉。及超被征，以任尚为都护，尚谓超曰：「猥承君后，宜以诲之。」超曰：「塞外吏士，本非孝子顺孙，皆罪过徙补边屯。而蛮夷怀鸟兽之心，难养易败。今君性严急，水清无大鱼，察政不得下和，宜荡佚简易，宽小过，总大纲而已。」超去后，尚私谓所亲曰：「我以班君当有奇策，今所言平平耳。」尚至数年，安帝初，西域背叛，如超所诫。频攻围都护任尚、段禧等，朝廷以其险远，难相应赴，诏罢都护，由此遂弃西域。北匈奴即复收属诸国，共为边寇十余岁。炖煌太守曹宗请出兵击匈奴，复欲进取西域。邓太后不许，但令置护西域副校尉，居炖煌，羁縻而已。
其后匈奴连与车师入寇河西，汉不能禁，议者因欲闭玉门、阳关，以绝其患。尚书陈忠上疏曰：「臣闻八蛮之寇，莫甚北虏。高祖窘平城之围，文帝屈供奉之耻。故孝武愤怒，深惟久长之计，命遣武臣，浮河绝漠，穷破虏庭。遂开河西四郡，以隔绝南羌，收三十六国，断匈奴右臂。是以单于孤特，窜迹远藏。由此观之，戎狄可以威服，难以化狎。西域内附日久，区区东向扣关者数矣，此其不乐匈奴、慕汉之效也。今北虏已破车师，势必南攻鄯善，弃而不救，则诸国从矣。若然，则虏财贿益增，胆势益殖，威临南羌，与之交连。如此，河西四郡危矣。河西既危，不得不救，则百倍之役兴，不訾之费发矣。议者但念西国绝远，恤之烦费，不见先代苦心勤劳之意也。臣以为炖煌宜置校尉，按旧增四郡屯兵，以西抚诸国。庶足折冲万里，震怖匈奴。」太后又召班超之子勇问之。勇议曰：「昔者孝武皇帝患匈奴强盛，开通西域，诸论者以为夺匈奴府藏，断其右臂。遭王莽篡盗，征求无厌，胡夷忿毒，遂以背叛。光武中兴，未遑外事，故匈奴负强，驱率诸国。及至永平，再攻炖煌、河西郡，城门昼闭。明帝命武臣出征西域，故匈奴远遁，边境得安。及至永元，莫不内属。会闲者羌乱，西域复绝，北虏遂遣责诸国，备其逋租，高其价直，严以期会。鄯善、车师皆怀忿怒，思乐事汉，其路无从。前所以时有叛者，皆由牧养失宜，还为其害。旧炖煌郡有营兵三百人，宜复之，复置护西域副校尉，居于炖煌，如永元故事。又宜遣西域长史将五百人屯楼兰，西当焉耆、龟兹径路，南强鄯善、于阗心胆，北扞匈奴，东近炖煌。如此诚便。」长乐卫尉谭显等难曰：「朝廷前所以弃西域者，以其无益于中国而费难供也。今车师已属匈奴，鄯善不可保信，一朝反复，班将军能保北虏不为边害乎？」勇对曰：「今中国置州牧者，以禁郡县奸猾盗贼也。若州牧能保盗贼不起者，臣亦愿以腰斩保匈奴之不为边害也。今通西域则虏势必弱，虏势弱则为患微矣。孰与归其府藏，续其右臂哉！为置校尉以扞北抚西，设长史以招怀诸国，若弃而不立，则西域屈就北虏，缘边之郡将受困苦，恐河西城门复有昼闭之儆矣。今不廓开朝廷之德，而拘屯戍之费，若北虏遂炽，岂安边久长之策哉！」大尉属毛轸难曰：「今若置校尉，则西域络绎遣使，求索无厌，与之则费难供，不与则失其心。一朝为匈奴所迫，当复求救，则为役大矣。」勇对曰：「今设以西域归匈奴，而使其因西域租入之饶，兵马之众，以扰动缘边，是为富仇雠之财，增暴夷之势也。置校尉者，宣威布德，以系诸国内向之心，以疑匈奴觊觎之情，而无费财耗国之虑也。且西域之人无他求索，其来入者，不过廪食而已。今若拒绝，势必北属，夷虏并力以寇并、凉，则中国之费不止十亿。」于是从忠、勇议。乃以勇为西域长史，将五百人西屯柳中。今交河郡县。勇遂破平车师。自建武至于延光，西域三绝复通。
顺帝永建二年，勇复击降焉耆。于是龟兹、疏勒、于阗、莎车等十七国皆来服从，而乌孙、葱岭以西遂绝。六年，帝以伊吾旧膏腴之地，傍近西域，匈奴资之以为抄暴，复令开设屯田如永元时事，置伊吾司马一人。自阳嘉以后，朝威稍损，诸国骄放，转相陵伐矣。
自魏及晋，中原多故，西域朝贡不过三数国焉。
至后魏太武帝，使董琬使西域，还，具言其地为三域：自葱岭以东，流沙以西为一域；姑墨以南，月氏以北为一域；两海之闲，水泽以南为一域。三域之内，诸小渠长盖以百数。其出西域，更为四道：