，调冯翊主簿、永寿令。县无井，远汲于涧，大防行近境，得二泉，欲导而入县，地势高下，众疑无成理。大防用《考工》水地置泉之法以准之，不旬日，果疏为渠，民赖之，号曰「吕公泉」。
迁著作佐郎、知青城县。故时，圭田粟入以大斗而出以公斗，获利三倍，民虽病不敢诉。大防始均出纳以平其直，事转闻，诏立法禁，命一路悉输租于官概给之。青城外控汶川，与敌相接。大防据要置逻，密为之防，禁山之樵采，以严障蔽。韩绛镇蜀，称其有王佐才。入权盐铁判官。
英宗即位，改太常博士。御史阙，内出大防与范纯仁姓名，命为监察御史里行。首言：「纪纲赏罚，未厌四方之望者有五：进用大臣而权不归上；大臣疲老而不得时退；外国骄蹇而不择将帅；议论之臣裨益阙失，而大臣沮之；疆场左右之臣，有败事而被赏、举职而获罪者。」又言：「富弼病足请解机务，章十余上而不纳；张昪年几八十，聪明已耗，哀乞骸骨而不从；吴奎有三年之丧，以其子召之者再，遣使召之者又再；程戡辞老不能守边，恐死塞上，免以尸柩还家为请，亦不许。陛下欲尽君臣之分，使病者得休，丧者得终，老者得尽其余年，则进退尽礼，亦何必过为虚饰，使四人之诚，不得自达邪？」
是岁，京师大水，大防曰：「雨水之患，至入宫城庐舍，杀人害物，此阴阳之沴也。」即陈八事，曰：主威不立，臣权太盛，邪议干正，私恩害公，辽、夏连谋，盗贼恣行，群情失职，刑罚失平。会执政议濮王称考，大防上言：「先帝起陛下为皇子，馆于宫中，凭几之命，绪言在耳，皇天后土，实知所托。设使先帝万寿，陛下犹为皇子，则安懿之称伯，于理不疑。岂可生以为子，没而背之哉？夫人君临御之始，宜有至公大义厌服天下，以结其心。今大臣首欲加王以非正之号，使陛下顾私恩而违公义，非所以结天下之心也。」章累十数上，出知休宁县。
神宗立，通判淄州。熙宁元年，知泗州，为河北转运副使。召直舍人院。韩绛宣抚陕西，命为判官，又兼河东宣抚判官，除知制诰。四年，知廷州。大防、昉欲城河外荒堆砦，众谓不可守，大防留戍兵修堡障，有不从者斩以徇。会环庆兵乱，绛坐黜，大防亦落知制诰，以太常博士知临江军。
数月，徙知华州。华岳摧，自山属渭河，被害者众。大防奏疏，援经质史，以验时事。其略曰：「'畏天之威，于时保之。'先王所以兴也；'我生不有命在天'，后王所以坏也。《书》云：'惟先格王，正厥事。'愿仰承天威，俯酌时变，为社稷至计。」除龙图阁待制、知秦州。元丰初，徙永兴。神宗以彗星求言，大防陈三说九宜：曰治本，曰缓末，曰纳言。养民、教士、重谷，治本之宜三也；治边、治兵，缓末之宜二也；广受言之路，宽侵官之罚，恕诽谤之罪，容异同之论，此纳言之宜四也。累数千言。时用兵西夏，调度百出，有不便者辄上闻，务在宽民。及兵罢，民力比他路为饶，供亿军须亦无乏绝。进直学士。居数年，知成都府。
哲宗即位，召为翰林学士、权开封府。有僧诳民取财，因讼至廷下。验治得情，命抱具狱，即其所杖之，他挟奸者皆遁去。馆伴契丹使，其使黠，语颇及朝廷，大防密擿其隐事，诘之曰：「北朝试进士《至心独运赋》，不知此题于书何出？」使错ＴＤ不能对，自是不敢复出嫚词。
迁吏部尚书。夏使来，诏访以待遇之计，且曰：「向者所得边地，虽建立城堡，终虑孤绝难保。弃之则弱国，守之又有后悔，为当奈何？」大防言：「夏本无能为，然屡遣使而不布诚款者，盖料我急于议和耳。今使者到阙，宜令押伴臣僚，扣其不贺登极，以观厥意，足以测情伪矣。新收疆土，议者多言可弃，此虑之不熟也。至于守御之策，惟择将帅为先。太祖用姚内斌、董遵诲守环、庆，西人不敢入侵。昔以二州之力，御敌而有余；今以九州之大，奉边而不足。由是言之，在于得人而已。」元祐元年，拜尚书右丞，进中书侍郎，封汲郡公。西方息兵，青唐羌以为中国怯，使大将鬼章青宜结犯边。大防命洮州诸将乘间致讨，生擒之。
三年，吕公著告老，宣仁后欲留之京师。手札密访至于四五，超拜大防尚书左仆射兼门下侍郎，提举修《神宗实录》。大防见哲宗年益壮，日以进学为急，请敕讲读官取仁宗迩英御书解释上之，置于坐右。又摭乾兴以来四十一事足以为劝戒者，分上下篇，标曰《仁祖圣学》，使人主有欣慕不足之意。
哲宗御迩英阁，召宰执、讲读官读《宝训》，至「汉武帝籍南山提封为上林苑，仁宗曰：'山泽之利当与众共之，何用此也。'丁度曰：'臣事陛下二十年，每奉德音，未始不及于忧勤，此盖祖宗家法尔。'」大防因推广祖宗家法以进，曰：「自三代以后，唯本朝百二十年中外无事，盖由祖宗所立家法最善，臣请举其略。自古人主事母后，朝见有时，如汉武帝五日一朝长乐宫；祖宗以来事母后，皆朝夕见，此事亲之法也。前代大长公主用臣妾之礼；本朝必先致恭，仁宗以至事姑之礼见献穆大长公主，此事长之法也。前代宫闱多不肃，